O desenvolvimento e evolução de drogas para hipertensão pulmonar desde o início do século XXI tem focado em consolidar as vias já bem estabelecidas (prostaciclina, endotelina e óxido nítrico – NO/ GMPc), determinando metas, prognóstico e utilização de terapias combinadas conforme a gravidade dos pacientes com Hipertensão Pulmonar do grupo I – HAP (a dita “Hipertensão Arterial Pulmonar”, que combina diagnósticos como idiopática, induzida por drogas, familiar, secundária a doenças do tecido conectivo, entre outros). Todas essas medicações atuam com objetivo de reduzir pressão da artéria pulmonar, resistência vascular pulmonar, melhorar teste de caminhada e dispneia, mas sabemos que a hipertensão pulmonar é uma doença complexa, que envolve remodelamento vascular proliferativo progressivo, e nenhuma dessas drogas atua na sua via fisiopatológica inicial.

Um dos principais avanços no entendimento da fisiologia da hipertensão pulmonar foi a associação com mutações em BMPR2 (Bone Morphogenic Protein Receptor Type 2), que pertence à superfamília TGF-Beta. Resumidamente, existe um equilíbrio entre sinais que preservam homeostase vascular e os que favorecem proliferação/ remodelamento. Na HAP, há redução relativa da sinalização protetora BMP/ BMPR2 e aumento de sinalização por activinas, criando um ambiente pró-proliferativo, o que por fim leva a aumento da Resistência Vascular Pulmonar (RVP) e sobrecarga de Ventrículo Direito (VD). Esse mecanismo é especialmente evidente na HAP hereditária por mutação em BMPR2, no entanto, a desregulação não se restringe somente à essa etiologia.

O sotatercepte é uma proteína de fusão ActRIIA-Fc (domínio extracelular do receptor de activina tipo IIA + fragmento Fc de IgG humana), funcionando como um “ligand trap”, capturando ligantes da superfamília TGF-Beta, particularmente activinas e fatores de diferenciação de crescimento (GDFs), restaurando o equilíbrio, diminuindo proliferação/remodelamento vascular e, por fim, RVP. O estudo PULSAR foi um ensaio clínico, randomizado, fase II que demonstrou que a medicação foi capaz de reduzir significativamente a RVP tanto nas doses de 0,3 mg/kg e 0,7 mg/kg em relação ao placebo (-145,8 dyn.sec.cm-5 vs -239,5 dyn.sec.cm-5), tendo como efeitos adversos hematológicos trombocitopenia e aumento da hemoglobina.

O estudo STELLAR, ensaio clínico randomizado fase III, demonstrou melhora significativa no Teste de Caminhada de 6 Minutos (TC6M) na semana 24, diminuição de NT-ProBNP em pacientes que já estavam em uso de medicações para HAP. O estudo ZENITH foi ainda mais contundente: entre pacientes em alta risco com terapia máxima tolerada para HAP, a adição do sotatercepte reduziu morte por qualquer causa, transplante pulmonar, hospitalização por descompensação da HP em relação ao grupo placebo – o estudo, inclusive, foi interrompido precocemente devido à eficácia da medicação. Os principais eventos adversos foram epistaxe e telangiectasia.

Surgiu a pergunta: devemos introduzir então a medicação somente em pacientes em alto risco com terapia otimizada ou devemos introduzir mais precocemente? O estudo HYPERION avaliou justamente isso: pacientes com diagnóstico de HAP há menos de 1 ano, classe funcional II ou III, risco intermediário ou alto já em dupla ou tripla terapia. O estudo foi interrompido precocemente devido à perda de equipoise clínica por resultados positivos de outros estudos clínicos prévios do sotatercepte, mas respondeu algo interessante: o grupo que recebeu a medicação pareceu ter menor piora clínica que o placebo. Entendemos então que existem possibilidades futuras de introduzirmos mais precocemente a medicação.

Embora estudos experimentais demonstram efeitos sobre o remodelamento vascular e os ensaios clínicos mostram reduções importantes de RVP e eventos clínicos, ainda não está demonstrado que o sotatercepte reverta de forma sustentada as alterações estruturais da vasculatura pulmonar humana, modifica permanentemente a história natural da doença ou permita retirada das terapias vasodilatadoras convencionais. Também permanecem questões sobre quais fenótipos apresentam maior benefício, qual o momento ideal para introdução da droga e quais são seus efeitos em longo prazo.

Portanto, hoje podemos afirmar com segurança que o sotatercepte estabeleceu uma quarta via terapêutica na HAP, diferente das três vias vasodilatadoras clássicas. O Sétimo Simpósio Mundial de Hipertensão Pulmonar já reconhece o sotatercepte como uma opção terapêutica para os pacientes que não atingem baixo risco com terapia otimizada e os resultados do ZENITH e, principalmente, do HYPERION sugerem que seu papel provavelmente não ficará restrito ao tratamento de pacientes com doença avançada ou refratária. Aguardamos cenas dos próximos capítulos (o estudo SOTERIA está em andamento e avaliando efeitos a longo prazo da medicação – análise interina demonstrou benefícios sustentados da sua adição) e fiquem atentos pois mais evidências devem surgir nos próximos anos.

Homero Rodrigues dos Passos, pneumologista pelo HCFMUSP.

Referências

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