A Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) e a Fibrose Pulmonar Progressiva (FPP) continuam sendo doenças desafiadoras de tratar. Embora nosso conhecimento sobre essas condições tenha avançado significativamente nos últimos anos, ainda estamos em uma fase de desenvolvimento e consolidação de novas opções terapêuticas. Nintedanibe e pirfenidona já fazem parte do arsenal antifibrótico e, mais recentemente, uma nova via terapêutica passou a ser explorada com a aprovação do nerandomilaste, um inibidor preferencial da fosfodiesterase 4B (PDE4B).

O nerandomilaste é um inibidor oral preferencial da PDE4B, enzima envolvida na degradação do AMP cíclico (cAMP). Ao aumentar os níveis intracelulares de cAMP, o fármaco interfere em vias relacionadas à ativação de fibroblastos e à resposta inflamatória. Dessa forma, apresenta um potencial efeito duplo: antifibrótico, reduzindo proliferação e migração de fibroblastos, e imunomodulador, com redução da produção de mediadores inflamatórios e da ativação de células do sistema imune. Sua maior seletividade pela PDE4B em relação à PDE4D também foi desenvolvida com o objetivo de reduzir efeitos adversos gastrointestinais tradicionalmente associados à inibição da PDE4.

Os primeiros sinais de eficácia surgiram em um estudo fase II placebo-controlado em pacientes com FPI, no qual o nerandomilaste reduziu a perda de função pulmonar ao longo de 12 semanas, tanto em pacientes utilizando antifibróticos de base quanto naqueles sem tratamento antifibrótico concomitante.

Posteriormente, o programa fase III FIBRONEER avaliou o medicamento em dois grandes estudos: o FIBRONEER-IPF, em pacientes com FPI, e o FIBRONEER-ILD, em pacientes com FPP. Os participantes foram randomizados na proporção 1:1:1 para receber nerandomilaste 9 mg duas vezes ao dia, 18 mg duas vezes ao dia ou placebo. O desfecho primário foi a variação absoluta da capacidade vital forçada (CVF) em 52 semanas. No FIBRONEER-IPF, a variação média ajustada da CVF em 52 semanas foi de −114,7 mL com 18 mg, −138,6 mL com 9 mg e −183,5 mL com placebo. A diferença em relação ao placebo foi de 68,8 mL para 18 mg (p<0,001) e 44,9 mL para 9 mg (p=0,02). No FIBRONEER-ILD, os resultados foram semelhantes: a variação da CVF foi de −98,6 mL com 18 mg, −84,6 mL com 9 mg e −165,8 mL com placebo. Dos 1.176 pacientes tratados, 512 (43,5%) utilizavam nintedanibe como terapia de base. A pirfenidona não foi permitida como terapia concomitante nesse estudo.

Apesar do benefício consistente sobre a perda de CVF, os estudos iniciais não demonstraram benefício claro sobre sintomas relatados pelos pacientes, como dispneia, tosse e fadiga. Além disso, o desfecho secundário-chave — tempo até exacerbação aguda, hospitalização por causa respiratória ou morte — não atingiu significância estatística na análise primária dos estudos. Um aspecto particularmente importante é a interação com a pirfenidona. O uso concomitante reduz em aproximadamente 50% a concentração de vale do nerandomilaste no estado de equilíbrio. No FIBRONEER-IPF, não foi demonstrada eficácia da dose de 9 mg duas vezes ao dia nos pacientes que utilizavam pirfenidona. Por esse motivo, quando associado à pirfenidona, recomenda-se a dose de 18 mg duas vezes ao dia, sem redução para 9 mg. Na ausência de pirfenidona, a dose de 9 mg pode ser utilizada quando necessária por questões de tolerabilidade.

Talvez um dos achados mais interessantes tenha surgido nas análises subsequentes de mortalidade. É importante ressaltar que os estudos não foram primariamente desenhados nem dimensionados para demonstrar benefício em sobrevida, de forma que esses resultados devem ser interpretados como exploratórios. No seguimento completo do FIBRONEER-ILD, com período médio de observação de aproximadamente 17 meses, o risco de morte foi menor com ambas as doses de nerandomilaste em comparação ao placebo (HR 0,51; IC95% 0,34–0,78). As mortes ocorreram em 16,3% dos pacientes do grupo placebo, 9,2% daqueles que receberam 9 mg e 8,7% dos que receberam 18 mg. A diferença foi predominantemente relacionada à redução de mortes de causa respiratória.

Também chamou atenção o comportamento do desfecho composto de exacerbação, hospitalização respiratória ou morte: os HR foram de 0,78 para 9 mg e 0,77 para 18 mg no FIBRONEER-ILD, mas o efeito pareceu mais pronunciado entre os pacientes que não utilizavam nintedanibe de base (HR 0,69 e 0,65, respectivamente) do que naqueles em uso concomitante de nintedanibe (HR 0,90 e 0,93). Como se trata de análise de subgrupo, entretanto, esses dados não demonstram que a combinação seja menos eficaz e devem ser considerados geradores de hipótese. Uma análise exploratória agrupando os estudos de FPI e FPP também encontrou menor mortalidade com nerandomilaste: 13,5% no grupo placebo, 9,2% com 9 mg (HR 0,67) e 7,7% com 18 mg (HR 0,57). O sinal foi mais consistente no FIBRONEER-ILD isoladamente; no FIBRONEER-IPF, a redução de mortalidade não atingiu significância estatística isoladamente. Além disso, análises de exposição sugeriram associação entre maiores concentrações plasmáticas do medicamento e menor risco de morte.

Esses resultados são particularmente interessantes porque a demonstração de benefício em mortalidade tem sido historicamente difícil nos ensaios clínicos de fibrose pulmonar. No entanto, seria prematuro considerar o nerandomilaste uma terapia com benefício comprovado em sobrevida. Mortalidade não foi o desfecho primário dos estudos, e parte das análises é exploratória ou post hoc. O achado é, portanto, promissor e gerador de hipótese, mas precisa ser confirmado em estudos especificamente desenhados para essa finalidade.

Em relação à segurança, o principal efeito adverso é diarreia, cuja frequência aumenta particularmente quando o medicamento é associado ao nintedanibe. Outros efeitos adversos descritos incluem redução do apetite, perda de peso e náusea. A dose inicial recomendada é de 18 mg por via oral duas vezes ao dia, podendo ser reduzida para 9 mg duas vezes ao dia em caso de intolerância, exceto nos pacientes em uso concomitante de pirfenidona.

O nerandomilaste representa, portanto, uma nova opção terapêutica para pacientes com FPI e FPP e, principalmente, a validação de um novo alvo farmacológico no tratamento das doenças pulmonares fibrosantes. Na prática clínica, poderá ter particular interesse em pacientes que não toleram os antifibróticos tradicionais e, potencialmente, como terapia adicional em pacientes que apresentam progressão apesar do tratamento antifibrótico.

A grande questão para os próximos anos será entender onde posicionar o nerandomilaste no algoritmo terapêutico: monoterapia, alternativa por intolerância ou terapia combinada? Além disso, será fundamental determinar se o interessante sinal observado sobre mortalidade representa um verdadeiro benefício de sobrevida. Os estudos de extensão e os dados de vida real deverão ajudar a responder essas perguntas.

Homero Rodrigues dos Passos, pneumologista pelo HCFMUSP e especialista em Doenças de Vias Aéreas pela mesma instituição

Referências

1. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, Thomson CC, Inoue Y, Johkoh T, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18-e47.

2. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. JASCAYD (nerandomilast) tablets, for oral use: prescribing information. Ridgefield (CT): Boehringer Ingelheim; 2025. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/218764s000lbl.pdf

3. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE nº 2.732, de 9 de julho de 2026. Diário Oficial da União. 2026.

4. Herrmann FE, Hesslinger C, Wollin L, Nickolaus P. BI 1015550 is a PDE4B inhibitor and a clinical drug candidate for the oral treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Front Pharmacol. 2022;13:838449.

5. Reininger D, Wolf F, Mayr CH, Wespel SL, Laufhaeger N, Geillinger-Kästle K, et al. Insights into the cellular and molecular mechanisms behind the antifibrotic effects of nerandomilast. Am J Respir Cell Mol Biol. 2025. doi:10.1165/rcmb.2024-0614OC.

6. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, Hesslinger C, Stowasser S, Valenzuela C, et al. Trial of a preferential phosphodiesterase 4B inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2022;386(23):2178-87. doi:10.1056/NEJMoa2201737.

7. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, Kreuter M, Maher TM, Martinez FJ, et al. Nerandomilast in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2025;392(22):2193-202. doi:10.1056/NEJMoa2414108.

8. Maher TM, Assassi S, Azuma A, Cottin V, Hoffmann-Vold AM, Kreuter M, et al. Nerandomilast in patients with progressive pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2025;392(22):2203-14. doi:10.1056/NEJMoa2503643.

9. Wijsenbeek MS, Assassi S, Azuma A, Cottin V, Hoffmann-Vold AM, Maher TM, et al. Nerandomilast in progressive pulmonary fibrosis: data from the whole follow-up period of the FIBRONEER-ILD trial. Eur Respir J. 2026;68(1):2501899.

10. Oldham JM, Assassi S, Azuma A, et al. Effect of nerandomilast on survival in patients with pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2026. doi:10.1183/13993003.00338-2026.

12. Dempsey TM, Lewis RJ, Johannson KA. FIBRONEER-ILD: taking a second look at the data. Eur Respir J. 2026;68(1):2600623. doi:10.1183/13993003.00623-2026.
13. Wuyts WA, Richeldi L, Assassi S, Azuma A, Cottin V, Hoffmann-Vold AM, et al. Design of an open-label extension trial of nerandomilast (BI 1015550) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and progressive pulmonary fibrosis (FIBRONEER-ON). BMC Pulm Med. 2025;26(1):10. doi:10.1186/s12890-025-03973-7.