Nos últimos 10 anos, houve um crescimento vertiginoso tanto em conhecimento quanto disponibilidade de tratamento com imunobiológicos para asma grave, com surgimento de novos alvos terapêuticos e medicações diversas para os diferentes fenótipos de doença. No entanto, a maioria das medicações são mensais, a cada duas semanas ou no máximo a cada 2 meses. A ideia de espaçar cada vez mais as doses de medicamentos sem reduzir sua eficácia pode, em alguns casos, melhorar adesão, reduzindo atrasos de doses; fardo de tratamento e também se adequar à preferência de pacientes. O depemoquimabe

O estudo OPTIMAL foi um estudo de “prova de conceito” que tentou avaliar a possibilidade de desmame das terapias anti-IL5, tentando espaçar conforme número de exacerbações, eosinófilos em sangue periférico e função pulmonar (medida por VEF1), que demonstrou que em pacientes cuidadosamente selecionados poderia ser feito esse desmame, mas com ressalvas importantes: o espaço amostral do estudo foi pequeno e o número de pacientes que exacerbou no grupo intervenção foi numericamente o dobro dos pacientes que estavam no grupo controle. Portanto, embora o estudo demonstre que o conceito é possível, ele não estabelece que espaçar rotineiramente os anti-IL-5 atualmente disponíveis seja uma estratégia segura ou equivalente à posologia convencional.

O depemoquimabe é um anticorpo monoclonal humanizado IgG1k anti-IL5, semelhante ao Mepolizumabe, em que houveram duas alterações fundamentais para diferenciar a medicação: mudança na porção Fab com objetivo de aumentar sua afinidade ao IL-5 e a realização de três alterações na porção Fc (YTE) que levam ao aumento da afinidade pelo receptor neonatal, FcRn, especialmente em meio com pH ácido, e essa é a parte mais elegante da farmacodinâmica da medicação. O IgG circulante geralmente sofre endocitose e, dentro do endossomo, o pH é em torno de 6; não ligado ao FcRn, a tendência é o IgG ir ao lisossomo e sofrer proteólise, no entanto, ligando-se ao FcRn, sofre reciclagem para a membrana, retornando a um ambiente mais básico, desprende-se o IgG que retorna à circulação, como um mecanismo de salvamento da IgG. 

Nos estudos de fase I em humanos, a meia-vida terminal observada foi de aproximadamente 38 a 53 dias, e uma única administração produziu supressão dos eosinófilos que permaneceu evidente por seis meses nas doses mais elevadas. Dados pré-clínicos em primatas mostraram retorno a 50% da supressão eosinofílica máxima por volta do dia 169 com depemoquimabe, comparado ao dia 29 com mepolizumabe. Esses dados pré-clínicos, associados à farmacocinética e farmacodinâmica observadas em humanos, deram suporte ao desenvolvimento de um esquema de administração a cada 26 semanas. Os dois principais estudos fase III publicados no New England Journal of Medicine, SWIFT-1 e SWIFT-2, com aplicações nas doses de 100 mg SC nas semanas 0 e 26, em pacientes com asma grave eosinofílica (300 ou mais nos 12 meses prévios ou pelo menos 150 no screening), com exacerbações apesar de dose média a alta de corticoide inalatório, demonstraram o efeito desejado de redução no número de exacerbações. Além disso, os estudos ANCHOR-1 e ANCHOR-2, utilizando a mesma dose, estudaram o efeito da medicação nos pacientes com rinossinusite crônica com polipose nasal e houve melhora dos sintomas associados (avaliados por Nasal Polyp Score e Nasal obstruction Score). Esses resultados demonstram eficácia do medicamento também na CRSwNP, embora a indicação regulatória deva ser considerada de acordo com a aprovação vigente em cada país.

Com a medicação provando-se eficiente, surgiu uma nova pergunta: meu paciente com mepolizumabe ou benralizumabe que está controlado, posso trocar pela medicação semestral? O estudo NIMBLE procurou responder essa questão, foi um estudo de não-inferioridade, incluiu 1687 pacientes utilizando Mepolizumabe ou Benralizumabe e o detalhe mais importante está nos subgrupos pré-especificados por biológico prévio. Quem trocou a partir do mepolizumabe teve exacerbações idênticas às de quem o manteve (0,48 vs 0,48; RR 0,99; IC95% 0,78–1,26). Já quem trocou a partir do benralizumabe exacerbou mais do que quem o manteve (0,67 vs 0,48; RR 1,38; IC95% 1,09–1,75). Esse achado deve ser interpretado com cautela, uma vez que se trata de uma análise de subgrupo e não do desfecho primário do estudo. Uma hipótese plausível é que o benralizumabe, ao depletar eosinófilos por citotoxicidade celular dependente de anticorpo, controle uma fração de exacerbações que o bloqueio da IL-5 solúvel não alcança. A leitura correta não é que os biológicos mensais sejam superiores, e sim que a troca de um paciente bem controlado, especialmente a partir do benralizumabe, não tem respaldo formal e deve ser individualizada, ponderando preferência, adesão e fenótipo.

O programa clínico segue para outras doenças eosinofílicas: os estudos de fase 3 OCEAN, na granulomatose eosinofílica com poliangeíte, e DESTINY, na síndrome hipereosinofílica, estão em andamento, assim como ENDURA-1/2 e VIGILANT, na DPOC com inflamação tipo 2. O principal diferencial do depemoquimabe, portanto, não parece ser a criação de um novo alvo terapêutico, mas a engenharia farmacológica de um alvo já estabelecido. O fato de ser semestral tem potencial em aumentar adesão, é uma medicação capaz de melhorar sintomas em rinossinusite crônica com polipose nasal e diminui exacerbações na asma, tornando-se mais uma opção interessante no tratamento da asma grave a ser incorporada cada vez mais nos próximos meses.

Homero Rodrigues dos Passos, pneumologista pelo HCFMUSP e especialista em Doenças de Vias Aéreas pela mesma instituição.

Referências

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2025 update. Disponível em: ginasthma.org.
2. Depemokimab and the twice-yearly regimen: pharmacological implications and therapeutic positioning in severe eosinophilic respiratory diseases. Front Immunol. 2026. doi: 10.3389/fimmu.2026.1783889.
3. Hansen S, et al. Titration of anti-IL-5 biologics in severe asthma: an open-label randomised controlled trial (the OPTIMAL study). Eur Respir J. 2024;64(2):2400404. PMID 38843910.
4. Orecchia M, Welbeck K, Dexter J, et al. Generation and preclinical assessment of depemokimab, an enhanced IL-5 antagonist monoclonal antibody. Heliyon. 2026;12:e44247. doi: 10.1016/j.heliyon.2025.e44247.
5. Singh D, Fuhr R, Bird NP, et al. A phase 1 study of the long-acting anti-IL-5 monoclonal antibody GSK3511294 in patients with asthma. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(2):702-712. doi: 10.1111/bcp.15002.
6. Enhanced in vitro potency of depemokimab for interleukin-5 inhibition versus mepolizumab. Eur Respir J. 2024;64(Suppl 68):OA3644. Disponível em: publications.ersnet.org.
7. Dall’Acqua WF, Kiener PA, Wu H. Properties of human IgG1s engineered for enhanced binding to the neonatal Fc receptor (FcRn). J Biol Chem. 2006;281(33):23514-23524.
8. Jackson DJ, Wechsler ME, Brusselle G, et al. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024;391(24):2337-2349. doi: 10.1056/NEJMoa2406673.
9. GSK. Depemokimab late-breaking data presented at ERS show a 54% reduction in severe asthma exacerbations [comunicado à imprensa]. 9 set 2024. Disponível em: gsk.com.
10. Gevaert P, et al. Efficacy and safety of twice per year depemokimab in chronic rhinosinusitis with nasal polyps (ANCHOR-1 and ANCHOR-2): phase 3, randomised, double-blind, parallel trials. Lancet. 2025. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00197-7.
11. GSK. Depemokimab delivers clinically meaningful and statistically significant improvements for patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps [comunicado à imprensa]. 2025. Disponível em: gsk.com.
12. Chupp G, et al. Switching to twice-yearly depemokimab from mepolizumab/benralizumab in severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, phase 3A clinical trial (NIMBLE). Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(5):921-. doi: 10.1093/ajrccm/aamag031.
13. Prioritizing efficacy over convenience [carta]. Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(9):2111. doi: 10.1093/ajrccm/aamag294; e Switching biologics in severe asthma: cautionary lessons from NIMBLE [carta]. Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(9):2113. Disponível em: academic.oup.com.
14. GSK. Exdensur (depemokimab) approved by US FDA for the treatment of severe asthma [comunicado à imprensa]. 16 dez 2025. Disponível em: gsk.com.
15. GSK. Exdensur (depemokimab) approved by the European Commission for severe asthma with type 2 inflammation and chronic rhinosinusitis with nasal polyps [comunicado à imprensa]. 17 fev 2026. Disponível em: gsk.com.